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文献解读 | 灵长类动物大脑的多区域转录组分析揭示了衰老和社会环境的特征

作者:上海伯豪生物技术有限公司 暂无发布时间 (访问量:2270)

期刊:Nat Neurosci

影响因子:28.771

 

导语

衰老伴随着一系列社会和生物变化,这些变化与行为、认知健康和对神经退行性疾病的易感性相关。在一个独特的自由放养、行为表型的恒河猴种群中生成了一个多区域(N = 527个样本)和单核(N = 24个样本)的大脑转录数据集,包括15个大脑区域和两种性别。与神经功能和神经系统疾病(包括阿尔茨海默病)相关的基因中,与年龄相关的基因表达水平和变异发生变化。此外,女性较高的社会地位与较年轻的相对转录年龄有关,这为社会环境与大脑衰老之间提供了联系。这个发现有助于深入了解人类行为、认知和健康的非人类灵长类动物模型中大脑衰老的生物学机制。

 

研究技术

mRNA-seq、snRNA-seq

 

研究路线图

 

研究结果

1. 大脑中转录老化的多区域图谱

从36个个体跨越15个不同的大脑区域。表征了12,332个可检测表达基因的非线性衰老轨迹,并将这些轨迹聚类为8种不同的转录衰老模式。不同的大脑区域在每个集群中表现出相似的轨迹,并且涉及重要的生物学过程。随着年龄增长而表达减少的三个cluster广泛参与神经信号传导和突触发生。随着年龄增长而表达增加的一个cluster广泛富集了参与免疫反应和氧化还原过程的基因,这可能分别反映了炎症和活性氧水平的增加,这是衰老的特征。

在确定了整个大脑衰老的全球转录轨迹之后,接下来使用控制遗传亲缘关系、性别、优势等级和技术协变量的线性混合模型,检查了衰老对15个大脑区域中每个区域中单个基因表达的影响。揭示了恒河猴和人类衰老的转录组特征之间的强烈相似性。表明恒河猴在模拟人类大脑的分子老化方面具有很高的实用性和相关性。

鉴定出7873个年龄差异表达基因(aDEGs),这些基因在至少一个大脑区域的年龄表现出显著差异,占所有测量基因的63.8%,这些基因的绝大多数随着年龄的增长而表达减少。这些区域随着年龄的增长表现出最广泛的分子变化,同时也是最先受到与年龄相关的神经退行性疾病影响的区域。多区域方法还通过区分在一个或一个区域子集中与年龄独特相关的基因与在多个区域中表现出类似年龄相关变化的基因来量化年龄对大脑影响的共享或专门化性质。这些分类对于以特定区域的方式理解衰老的神经系统疾病的分子原因和后果具有重要意义。虽然大多数aDEGs至少在两个大脑区域共享,但相当一部分表现出一个大脑区域独有的方向性变化,这表明一些衰老机制是区域特异性的。

另外相当一部分aDEGs在几乎所有脑区都被确定为显著的,这表明这些aDEGs在整个大脑的衰老过程中起着普遍的作用。本研究中发现了1007个全脑aDEGs (wbadeg)在15个脑区中至少13个表现出共同的方向性变化。在最强烈支持的wbaDEGs中,随着年龄增长而表达增加的基因是FKBP5和SERPINA。FKBP5是糖皮质激素受体敏感性的调节因子,其表达的增加与抑郁症、精神分裂症和阿尔茨海默病病理有关。最受支持的随着年龄增长而表达减少的wbaDEGs之一是ARPP21,它通过抑制神经细胞凋亡和减少星形胶质细胞的炎症在大脑中发挥保护作用,也与ALS神经退行性变有关。

dlPFC中FKBP5蛋白水平随着年龄的增长而升高。FKBP5+NeuN+双标记神经元的比例增加了4.34倍,表明FKBP5表达的增加至少部分归因于涉及神经元的变化。

Fig 1. 实验设计和全局表达模式

Fig 2. 年龄广泛影响整个大脑的平均转录水平

2. 老化转录组中的生物过程和疾病

随着年龄增长而表达减少的wbaDEGs大约是随着年龄增长而表达增加的两倍。随着年龄的增长,wbaDEGs在与小分子生物合成、脂质代谢和氧化还原相关的生物过程中富集。年龄递减的wbaDEGs参与了与细胞通讯、突触信号、神经发生、行为和运动相关的生物过程,表明这些基因可能在神经功能随年龄下降中发挥作用。这些衰老的wbaDEGs还富含与精神障碍相关的基因,包括精神分裂症、自闭症、双相情感障碍和注意缺陷多动障碍。在AD24临床病例中下调或上调的基因在年龄递减和年龄递增的wbaDEGs中也分别显著富集,表明正常衰老过程中的表达变化与AD相关且方向相同。

3. 恒河猴和人类衰老的共同特征

人类和恒河猴在年龄相关的转录变化方面存在广泛的相似性,但这种关系不是同构的。在所有重叠区域中,表现出进化保守性的功能通路比表现出进化分歧的功能通路多三倍以上。在各区域表现出最大的衰老保守性的通路中,化学突触传递、神经发生的负调控和促炎细胞因子肿瘤坏死因子的正调控。恒河猴衰老特征和人类神经退行性疾病特征之间存在关联,但这些途径中的一些衰老的规范轨迹可能在人类谱系中存在分歧。这些发现可能有助于解释人类某些神经退行性疾病的独特病理生物学。

Fig 3. 恒河猴和人类年龄相关的平行转录特征

4. 年龄依赖性转录变异性增加

衰老和疾病病因并不仅仅以生物表型平均值的单调变化为特征。与年龄相关的疾病也可能是由于分子表型控制的下降,导致变异增加,因此在老年人中这些表型失调。。主要关注老年动物中表达差异显著增加的基因,以确定年龄相关失调的可能指标。这些基因仅在两种生物过程中富集,这表明年龄相关的失调可能在大脑中炎症和动力蛋白介导的细胞运输机制中最为强烈,这两种机制都与AD和其他神经退行性疾病的进展有关。随着年龄变化而增加的基因在AD中差异表达的基因也显著富集,这与年龄相关的失调是AD发病的潜在机制相一致。

Fig 4. 大脑中转录变异的年龄相关变化

5. 衰老特征中的细胞类型异质性

大块组织基因表达数据限制了以细胞类型特异性方式识别年龄相关的基因表达差异的能力。为了研究大脑的衰老如何在细胞之间发生变化,从24个全年龄女性的dlPFC中生成了71,863个snRNA-seq转录组。选择dlPFC是因为它在恒河猴和人类之间具有同源性,以及它在认知能力下降和AD中的作用。将这些细胞核分为8种广泛的细胞类型。少突胶质细胞是唯一随年龄比例显著变化的广泛细胞类型。髓鞘碱性蛋白(MBP)在dlPFC中大量基因和蛋白质表达增加,与年龄相关的少突胶质细胞密度和髓鞘形成的增加一致。将snRNA-seq表达数据结合到每只动物的细胞类型特异性假体积计数中。然后使用与散装组织分析类似的方法模拟细胞特异性假散装表达的平均差异。在大组织水平上,年龄相关的变化是由细胞表达的变化和细胞比例的组成变化驱动的。与年龄相关的细胞类型特异性表达的增加或减少中富集的生物学过程,表明细胞群在正常衰老过程中功能发生改变。

Fig 5. 年龄改变了脑细胞的比例和细胞类型特异性表达

6. 老龄化与社会环境的变化有关

虽然健康状况下降是衰老不可避免的特征,但人类和其他社会物种的证据表明,与年龄有关的疾病的风险、发生和进展的变化部分可以用社会逆境的变化来解释。当排除了未能达到日益严格的显著性阈值的基因时,这些共同效应在所有15个区域中都得到了加强。衰老和社会逆境的基因表达特征是平行的。对数据集进行了迭代过滤,以排除优势等级效应相对较弱的基因,并重新构建了基因模型的位点选择和年龄预测。通过eAge测量,低等级个体的大脑转录年龄更大。这可能反映了雌性恒河猴一生中相对稳定的优势等级。这与雄性的模式形成鲜明对比。等级对转录年龄的影响主要是由等级高的雌性的年龄表型减速所驱动的,这表明等级增加和衰老缓慢之间的关系并不是沿着社会等级线性表达的,而是特定于等级最高的雌性,她们可能获得优势,包括获得更多的资源,更可预测的环境和更少的群体骚扰。

Fig 6. 老化转录组的社会地位特征

 

参考文献:

Chiou KL, DeCasien AR, Rees KP, Testard C, Spurrell CH, Gogate AA, Pliner HA, Tremblay S, Mercer A, Whalen CJ, Negrón-Del Valle JE, Janiak MC, Bauman Surratt SE, González O, Compo NR, Stock MK, Ruiz-Lambides AV, Martínez MI; Cayo Biobank Research Unit; Wilson MA, Melin AD, Antón SC, Walker CS, Sallet J, Newbern JM, Starita LM, Shendure J, Higham JP, Brent LJN, Montague MJ, Platt ML, Snyder-Mackler N. Multiregion transcriptomic profiling of the primate brain reveals signatures of aging and the social environment. Nat Neurosci. 2022 Dec;25(12):1714-1723. doi: 10.1038/s41593-022-01197-0IF: 28.771 Q1 . Epub 2022 Nov 24. PMID: 36424430; PMCID: PMC10055353.

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