01、IFN-γ信号通路
γ干扰素 (IFN-γ)是可溶性二聚体细胞因子，属于II型干扰素，主要由自然杀伤细胞 (NK)和自然杀伤T细胞 (NKT) 细胞分泌。从生物学角度来看，IFN-γ是一种多效性细胞因子，具有抗病毒，抗肿瘤和免疫调节多种功能。IFN-γ相较于干扰素家族的其他成员，在免疫调节领域的表现十分亮眼，可以激活其他免疫细胞，促进免疫应答，被称为免疫干扰素。
IFN-γ相关的信号通路
IFN-γ通过IFNGR1 / 2受体介导的信号转导途径执行生物学功能。IFN-γ的受体激活引起JAK1和JAK2磷酸化STAT1，磷酸化的STAT1形成同源二聚体易位到细胞核中，并通过与其启动子内的GAS基序结合来激活关键的IFN-γ反应基因。
02、IFN-γ免疫功能
IFN-γ 是抗肿瘤免疫相关的关键细胞因子，通过发挥细胞抑制功能、促进癌细胞凋亡和免疫激发保护人体；在体外也同样发挥着重要的作用，1991年Schmidt建立的经典细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-Induced Killer，CIK)培养方案，IFN-γ就是必须添加的诱导因子，得益于其上调MHC类分子和一系列转录调节分子的表达，CIK细胞可以更好的发挥作用。在一项肺癌的相关研究中，实验小组对不同患者的肿瘤组织进行免疫组化处理，发现同时表达IFN-γ和PD-L1的患者比单独表达IFN-γ的患者具有更有利的预后，而PD-L1是一种公认的抗肿瘤免疫功能抑制剂，这说明PD-L1可能作为肿瘤对IFN-γ抑制作用敏感的生物标志物，IFN-γ以JAK2依赖性方式触发了三种PI3K-AKT的激活途径【1】。
IFN-γ介导的PD-L1表达在雷帕霉素治疗48小时后降低
JAK2-STAT1和PI3K-AKT信号传导响应IFN-γ之间的串扰
03、IFN-γ双重身份
随着科学界对肿瘤微环境研究的深入，IFN-γ的另一面也浮出水面。Zaidi教授的科研小组提出，IFN-γ可以保护细胞免受组织重塑和修复作用带来的损伤，而在含有致癌突变的细胞上，相同的机制却同样发挥作用。事实上，1987年的一项报告就提出肿瘤细胞可以利用IFN-γ作为抗炎反应和前肿瘤效应的诱导剂【2】。IFN-γ似乎是一个“双面间谍”，一边号召着其他的免疫细胞来绞杀癌细胞，一边又给癌细胞开了免疫逃逸的后门。但是肿瘤微环境的研究仍处于发展阶段，此刻就对IFN-γ的作用下一个定论可能有点草率，IFN-γ诱导的信号总是与其他因素介导的信号传导相结合。这种双重作用既是挑战也同时是极大的机遇，拓宽了科研工作者的研究思路。
肿瘤免疫中干扰素-γ（IFN-γ）的双重身份
04、IFN-γ应用发展研究
IFN-γ在抗肿瘤免疫中的作用越来越受到药企研发的重视，国内外研究人员开展了多项以IFN-γ作为治疗靶点的临床试验。Axceso Biopharma公司正在对一种新型激酶抑制剂AX-0085进行开发，它可以抑制IFN-γ在肺腺癌细胞中诱导PD-L1的表达，有效地阻断了IFN-γ触发JAK2/STAT1信号传导，并阻止了STAT1的核定位。
AX-0085抑制IFN-γ诱导的PD-L1表达
转录组数的数据也说明AX-0085在很大程度上逆转了IFN-γ诱导的表达模式【3】，同时也有众多研究表明在针对免疫检查点的治疗中，肿瘤抑制细胞IFN-γ的产生和癌细胞IFN-γ的信号传导可用于评估抗癌治疗后的治疗效果【4】。
全球笼罩在新冠的阴影之下，人们对于各种传染疾病的重视也处于最高点，我们急需发掘高效的靶点以及开发对应的药物来对抗日益严峻的潜在疫情。IFN-γ 是细胞介导免疫的中心效应物，可以协调多种抗微生物功能【5】，例如IFN-γ可以诱导自噬促进吞噬体的融合来激活抗菌活性打击侵入宿主体内的病原体。
IFN-γ对病原体的打击作用
近日一篇发布在J Microbiol Immunol Infect期刊上的文章表示，抗IFN-γ疗法可以明显缓解小鼠模型因为急性肺损伤而出现的肺出血和炎症细胞浸润。细胞因子和趋化因子数量的增加可能导致嗜中性粒细胞和单核细胞的过度产生而加重炎症反应，而这些因子的分泌都受到IFN-γ的影响，这解释了中和IFN-γ后模型小鼠炎症反应明显改善的原因。基于研究结果，科研人员预测针对IFN-γ的单克隆抗体可作为未来流感大流行的潜在治疗药物【6】。
05、小结
IFN-γ在整个免疫体系中扮演着重要的角色，对于它的研究和应用似乎走到了一个十字路口，这看似是一种限制，可是突破性的研究往往是将限制转化为创造力而发挥出惊人的能量。相信随着研究深入，IFN-γ可以为更多免疫疗法提供思路。
参考文献：
【1】 Gao Y, Yang J, Cai Y, Fu S, Zhang N, Fu X, Li L. IFN-γ-mediated inhibition of lung cancer correlates with PD-L1 expression and is regulated by PI3K-AKT signaling. Int J Cancer. 2018 Aug 15;143(4):931-943.
【2】Castro F, Cardoso AP, Gonçalves RM, Serre K, Oliveira MJ. Interferon-Gamma at the Crossroads of Tumor Immune Surveillance or Evasion. Front Immunol. 2018 May 4;9:847.
【3】 Kim J, Jang H, Lee GJ, Hur Y, Keum J, Jo JK, Yun SE, Park SJ, Park YJ, Choi MJ, Kim KS, Kim J. A Novel Kinase Inhibitor AX-0085 Inhibits Interferon-γ-Mediated Induction of PD-L1 Expression and Promotes Immune Reaction to Lung Adenocarcinoma Cells. Cells. 2021 Dec 22;11(1):19.
【4】 Chen CL, Pan QZ, Weng DS, Xie CM, Zhao JJ, Chen MS, Peng RQ, Li DD, Wang Y, Tang Y, Wang QJ, Zhang ZL, Zhang XF, Jiang LJ, Zhou ZQ, Zhu Q, He J, Liu Y, Zhou FJ, Xia JC. Safety and activity of PD-1 blockade-activated DC-CIK cells in patients with advanced solid tumors. Oncoimmunology. 2018 Jan 10;7(4):e1417721.
【5】 Dang AT, Teles RM, Liu PT, Choi A, Legaspi A, Sarno EN, Ochoa MT, Parvatiyar K, Cheng G, Gilliet M, Bloom BR, Modlin RL. Autophagy links antimicrobial activity with antigen presentation in Langerhans cells. JCI Insight. 2019 Apr 18;4(8):e126955.
【6】 Liu B, Bao L, Wang L, Li F, Wen M, Li H, Deng W, Zhang X, Cao B. Anti-IFN-γ therapy alleviates acute lung injury induced by severe influenza A (H1N1) pdm09 infection in mice. J Microbiol Immunol Infect. 2021 Jun;54(3):396-403.
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