清华大学丁胜教授Nature重磅发文 TAW鸡尾酒组合诱导全能干细胞，开启生命领域新篇章

按照分化潜能，干细胞可以分化为全能干细胞、多能干细胞、单能干细胞。

全能干细胞具有无限分化潜能，能够分化发育成各种组织器官，且具有形成完整个体的分化潜能；

多能干细胞具有分化出多种细胞组织的潜能，不过失去了发育成完整个体的能力，发育潜能有一定限制；

单能干细胞具有向特定细胞系分化的能力，只能向某一特定的方向分化，发育成一种特定的细胞，也称为祖细胞。

理论上讲，只有全能干细胞能够独立形成生命、发育成完整个体。但在多种模式动物中，全能干细胞难以在体外维持稳态。如何让多能干细胞升级为全能干细胞，非生殖细胞体外诱导、在体外维持全能干细胞的自我更新和稳定传代是全能干细胞研究的最主要的一个难点，也是生命科学领域亟待突破的新问题。

2022年6月21日，清华大学药学院丁胜教授及其团队首次以化学小分子组合（TTNPB、1-Azakenpaullone、WS6）体外定向诱导小鼠全能干细胞并稳定培养，以加速预览的形式在Nature上发表题为“Induction of mouse totipotent stem cells by a defined chemical cocktail”研究论文。该工作首次实现了非生殖细胞的体外诱导和真正的全能干细胞的体外维持培养，标志着全新的生命创造研究领域的开启，实现了全能干细胞培养从0到1的突破。

丁胜团队一直致力于寻找可将多能干细胞重编程为全能干细胞的小分子组合，发现和鉴定可调控细胞命运和功能的小分子化合物，揭示干细胞自我更新和多能性的机理，诱导胚胎干细胞定向分化，以及开发药物发现新技术等。

研究团队通过对数千个小分子组合的筛选和多轮分析，最终确定了一种全新的药物组合——TTNPB、1-Azakenpaullone、WS6，能够将小鼠的多能干细胞（PSCs）诱导转化为全能干细胞（TotiSCs）。研究团队将这类细胞命名为——ciTotiSCs（chemically induced totipotent stem cells，化学诱导的全能干细胞），他们将这一新化合物组合称之为TAW鸡尾酒药物组合。

图片来源于文章

研究团队首先从3000多种化合物筛选出23种化合物，这23种化合物可以使小鼠胚胎干细胞（mESCs） 中小鼠全能二细胞阶段胚胎细胞的特异性分子标记——MERVL-tdTomato阳性表达的细胞数量比对照组增加3倍。接着，研究团队对这23种化合物进行组合设计和多轮筛选，发现有11个组合能够在体外诱导并长期维持MERVL-tdTomato阳性细胞。转录组测序和差异表达基因分析显示，在这11个组合中，TTNPB、1-Azakenpaullone和WS6（简称TAW）组合诱导的细胞最接近小鼠二细胞阶段胚胎的细胞。

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为确认TAW药物组合诱导的细胞是否具有真正的全能性，研究团队对其多能性和非多能性在转录组、表观组和代谢组水平上都进行了严格的分子和功能分析，在体内（注射到小鼠早期胚胎中）和体外水平测试 ciTotiSCs 的分化潜能。
首先运用流式细胞术、免疫荧光染色等对多能性基因OCT4和NANOG表达进行分析，结果证实大多数细胞发生了从多能性向全能性的重新编程。
同时，RNA测序分析表明诱导后的TAW 细胞中数百个关键的全能性特异性基因被激活，而大多数多能性特异性基因则被沉默。
然后，这些细胞不仅在体外中表现出具备真正的全能干细胞的特点，而且在体内还分化成胚内和胚外谱系，具备发育成胎儿和周围卵黄囊及胎盘的潜力，这是普通全能干细胞的典型特征。
最后，在特殊环境中培养ciTotiSCs时，研究人员发现新生细胞也表现出了全能性。说明利用TAW组合诱导的ciTotiSCs在体外可以保持全能性，并维持一个稳定的状态。
TAW鸡尾酒药物组合中的每一个化合物都是已知的具有调节细胞功能的分子，但直至这项研究才发现它们诱导全能干细胞的联合作用。

mESC到ciTotiSC的化学定向诱导

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这项研究表明，TAW组合能够在体外定向诱导产生全能干细胞，从非生殖细胞中创造生命，这开启了一个全新的生命创造研究领域，它将使许多关于生命起源的科学研究成为可能。科学家们可以使用该系统来操纵全能干细胞，更好地解开生命未解之谜。这篇文章迈出了探索生命起源的重要一步，为创造个体生命，加速物种进化创造了可能，为后续研究开辟了巨大的机遇。

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