3. TLR7功能获得性遗传变异导致人类SLE

尽管间接证据支持增强的 Toll 样受体 7 (TLR7) 信号传导是人类系统性自身免疫疾病的一种机制，但缺乏导致狼疮的 TLR7 基因变异的证据。澳大利亚国立大学约翰·科廷医学研究学院免疫学和传染病系Carola G. Vinuesa团队描述了由TLR7功能获得变异引起的人类SLE[3]。他们在一名严重狼疮儿童中发现了一个全新的错义TLR7Y264H变异。TLR7Y264H变体选择性地增加了鸟苷和2',3'-cGMP的亲和力，并足以导致小鼠狼疮。TLR7信号通路的增强会导致B细胞受体激活的B细胞的异常存活，并导致CD11c+年龄相关的B细胞和生发中心B细胞的积累。MyD88 (TLR7的下游接头蛋白)的缺失拯救了自身免疫、异常B细胞存活以及所有细胞和血清学表型(图3)。这一研究确定了TLR7和含鸟苷的自身配体在人类SLE发病中的重要性，为靶向TLR7或MyD88的疗法开发提供帮助。

参考文献

[1]Chuang HC, Hung WT, Chen YM, et al. Genomic sequencing and functional analyses identify MAP4K3/GLK germline and somatic variants associated with systemic lupus erythematosus [J]. Ann Rheum Dis. 2022, 81(2):243-254. (IF=19.103)

[2]Perez RK, Gordon MG, Subramaniam M, et al. Single-cell RNA-seq reveals cell type-specific molecular and genetic associations to lupus [J]. Science. 2022, 376(6589):eabf1970. (IF=47.728)

[3]Brown GJ, Cañete PF, Wang H, et al. TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus [J]. Nature. 2022, 605(7909):349-356. (IF=49.967)

自身免疫（autoimmunity）是在正常情况下，动物的免疫系统只对自身以外的异物抗原发生反应，但由于某些原因对自身构成成分引起免疫反应时，则称为自身免疫。自身免疫在哺乳动物中广泛存在，在正常条件下被视为机体正常防御的一部分，但是一旦自身免疫出现紊乱，便可以致病，出现自身免疫性疾病，比如：系统性红斑性狼疮、慢性淋巴细胞性甲状腺炎以及自身免疫性溶血等。现在一般认为自身免疫疾病的发病是个极其复杂的过程，涉及面较广，与遗传、病毒感染、免疫功能状况等密切相关，而抑制性T 细胞功能降低及有免疫原性的自身抗原形成是其发病的中心环节。

云克隆不仅可提供多种自身免疫疾病动物模型，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病、硬皮病等，涵盖常见自身免疫疾病；还具有各类自身免疫疾病检测指标，可助力广大科研工作者进行自身免疫疾病研究。

系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种自身免疫性疾病，其特征是产生针对多种细胞成分的自身抗体。SLE 的临床表现高度异质，包括皮肤、肌肉骨骼、肾脏、血液、神经和其他部位不同的症状。迄今为止，已有近180个基因组位点在多个遗传研究中被鉴定为与SLE易感性相关。最近的遗传学研究利用不同的细胞类型特异性表观遗传资源和其他生物资源来更好地描绘疾病发病机制，从而更新 SLE 的遗传结构，这可能有助于更好地评估SLE的遗传风险程度，并提供更有效的药物靶点。

1. 基因组测序和功能分析确定与SLE相关的 MAP4K3/GLK 种系和体细胞变异

MAP4K3 (GLK) 在 T 细胞中的过表达诱导IL-17A 的产生和自身免疫反应。过表达 GLK 的 T 细胞群与人类SLE的严重程度相关；然而，目前尚不清楚 GLK 如何在 SLE 患者中上调。台湾国立卫生研究院免疫学研究中心Tse-Hua Tan团队在两个独立队列中招募了 181 名 SLE 患者和 250 名非 SLE 个体，对外周血单个核细胞的基因组 DNA 进行二代测序以鉴定 GLK 基因变异[1]。他们从队列中发现58例SLE患者GLK 3 ' -UTR的体细胞变异频率较高，血清抗双链DNA水平升高，血清C3/C4水平降低。这种3 ' -UTR的体细胞变异增强了T细胞中GLK mRNA的水平。此外，在队列中发现了5例具有GLK (A410T)种系变异的SLE患者，以及2例具有GLK (K650R)种系变异的SLE患者。GLK (A410T)和GLK (K650R)突变体均能抑制新型E3连接酶MKRN4诱导的GLK泛素化，导致GLK蛋白稳定(图1)。这些结果提示多个 GLK 种系和体细胞变异通过增加 SLE 患者的 mRNA 或蛋白质稳定性来诱导 GLK，携带上述 GLK 种系或体细胞变异体的个体可能有着较高的SLE患病风险。

2. 单细胞 RNA-seq 揭示细胞类型特异性分子和遗传与SLE的关联

尽管近年来对与 SLE 相关基因座的研究取得进展，但对 SLE 中循环免疫细胞的全面普查仍然不完整，并且注释介导遗传关联的细胞类型和环境仍然具有挑战性。美国加州大学旧金山分校医学系风湿病科Chun Jimmie Ye团队